腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的那些治疗手段及展望

一笑而过

有人经常会有这样的体验：在情绪紧张或发脾气的时候，就会出现腹泻或者腹痛的情况。这种情况可能是得了一种疾病——腹泻型肠易激综合征。
肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一种常见的功能性胃肠病，其特点是在没有特定和独特的器质性病理的情况下，以腹痛或腹部不适为主要症状，排便后可改善，常伴排便习惯及大便性状改变，便秘和腹泻可交替出现，但缺乏可解释症状的形态学和生化异常。过去称为“痉挛性结肠炎”“黏液性结肠炎”及“不稳定性结肠炎”等。
其实，IBS已经被公认为人类发病率最高的一种全球性功能性疾病。在全球，IBS大约影响着5％～20％人群，每年IBS的发病率在每10万人中有196～260人，且女性发病率高于男性，多见于年龄＜50岁人群。
IBS在临床上可分为三种亚型，即腹泻型肠易激综合征（IBS-D），便秘型肠易激综合征（IBS-C），混合型肠易激综合征（IBS-M），有研究认为上述三种亚型各占IBS发病人群的1／3。
但是至今没有根治这种疾病的方式方法，目前主要的治疗方法还是对症进行药物治疗。本期主要想与大家分享的是腹泻型肠易激综合征（IBS-D）主要的药物治疗手段以及一些展望。





(图片来源于网络)
腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的治疗用药
用于腹泻型肠易激综合征的药物，主要包括阿洛司琼、雷莫司琼、索菲那新等5－羟色胺受体拮抗剂与抗生素制剂利福昔明。
01、阿洛司琼（alos-etron）
阿洛司琼（alos-etron）是一种5－羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，其在IBS-D患者治疗的研究中是最多的。临床试验证明阿洛司琼可缓解IBS患者的症状，包括腹痛、腹泻和大便紧迫感等。阿洛司琼也被证实可以改善IBS-D和IBS-M女性患者的生活质量。
一项长达48周的安慰剂对照试验表明，阿洛司琼具有长期疗效性和安全性。另一项安慰剂对照试验表明阿洛司琼在缓解患者的腹痛和改进粪便的一致性等方面均显著优于安慰剂组。
02、雷莫司琼（Ramosetron）
雷莫司琼（Ramosetron）是另一个5-HT3受体拮抗剂，日本有一项双盲安慰剂对照的Ⅱ期临床试验评估，雷莫司琼5ug和10ug剂量组与安慰剂组比较有显著疗效，同时，该研究还发现雷莫司琼可显著减轻患者的腹部不适和（或）疼痛等症状，显著改善排便习惯。目前雷莫司琼仅在日本被批准使用，在美国尚未被美国食品和药品管理局（FDA）批准使用。
03、索菲那新（Solifenacin）
索菲那新（Solifenacin）是另一个新型的5-HT3受体拮抗剂，一项20名IBS-D患者参加的开放式预研究表明，与雷莫司琼相比较，索菲那新并无优势可言。
04、利福昔明（rifaximin）
有报告证实，IBS-D患者的肠道菌群的组成与有害菌群的增多和益生菌减少及微生物的降低密切相关。有研究表明，口服一个疗程的利福昔明（rifaximin）可在短期内改善IBS-D患者的症状。一个对1260例非便秘型IBS患者的Ⅲ期临床试验研究表明和安慰剂比较，利福昔明可显著改善IBS患者腹胀、腹痛及大便一致性等症状，而且，这种疗效一直持续到用药后的3个月。另一项研究是针对150例IBS患者中乳果糖呼气试验（LBT）阳性的106例（占71％）患者做的临床试验，评估应用利福昔明治疗的效果，发现利福昔明和上述研究结果一致，从而表明利福昔明可显著改善LBT阳性的IBS患者的症状，且在利福昔明持续治疗2周的3个月后被证实疗效仍然存在。尽管这些结果令人欣慰，临床上应用抗生素治疗肠易激综合征仍有许多问题存在。临床上一些数据表明随着用药时间的延长，利福昔明对IBS患者的疗效及IBS症状复发的比例尚不明确。
腹泻型肠易激综合征（IBS-D）的辅助用药
01、精神疾病药物
用于治疗肠易激综合征的精神疾病药物包括三大类：三环类抗抑郁药物（TCAs），选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5－羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）。一项系统回顾和荟萃分析发现，这些药物比安慰剂治疗IBS患者总体症状和腹痛等方面更有效。由美国胃肠病学会IBS学组发表的一个系统评价中指出，汇总575例患者参加的9个随机对照试验数据提示，TCAs治疗IBS优于安慰剂。
对肠易激综合征的治疗，SSRIs比TCAs的优势在于其有抗焦虑作用，且副作用较少。由美国胃肠病学会IBS学组发表的一个系统评价中指出，汇总230例患者参加的5个随机对照试验数据提示SSRIs比安慰剂在缓解总体症状和腹痛方面更有效，但缺乏安全性和耐受性方面的数据。与TCAs比较，SSRIs类药物可能增加小肠和结肠的蠕动。因此，有人认为，SSRIs在理论上可能更适合治疗IBS-C患者。
SNRIs对5－羟色胺和去甲肾上腺素独特的双重作用机制使得这类精神药物在治疗IBS方面具有较大的潜力。一个应用度洛西汀（duloxetin）单一药物治疗成人IBS的开放性研究，进行疗效评价，结果显示，虽然度洛西汀显著改善腹痛、大便性状、焦虑状态及生活质量，但近50％患者在研究过程中因其不良反应终止了试验。故该药的安全性尚有待进一步研究。
02、益生菌
益生菌可能是通过以下一些机制来治疗IBS，包括肠黏膜屏障功能，肠道微生物，肠黏膜免疫系统，内脏感觉的修复等。一项系统回顾性研究指出，16个随机对照试验评估了益生菌治疗IBS的作用，只有婴儿双歧杆菌35624是唯一一个在短期内可明显改善IBS患者的症状。最新的一个荟萃分析表明，许多益生菌在治疗IBS方面疗效显著，但这种疗效存在着一定的个体差异。未来关于益生菌在IBS方面的研究将集中在益生菌调节肠道菌群和肠道免疫系统方面，且要重视IBS患者症状的个体差异性。新近一个动物基础实验研究得出结论，早期应用益生菌可有效减轻IBS模型大鼠的内脏痛知觉，可以重置大鼠结肠调节疼痛和炎症基因的表达。
当然，并不是所有的研究结果均证实益生菌在IBS的治疗中是有效的。在一项最新的多中心、随机、双盲、对照的研究中，179例（益生菌组91例，安慰剂组88例）IBS-C或IBS-M患者参与了该研究，最后76例（益生菌组43例，安慰剂组33例）完成了该试验，结果第4周两组IBS患者症状减轻程度无统计学差异；到第8周时，两组比较，安慰剂组疗效更显著，且这种情况一直持续到第12周。
IBS-D治疗领域广受关注新型药物
01、薄荷油（Peppermint oil）
薄荷油是一种天然提取物药物，通过拮抗钙通道和5-HT3受体，激活κ－阿片受体，缓解IBS患者的腹痛、腹胀等不适症状。
随机双盲的临床试验结果显示，薄荷油的肠道缓释制剂在改善腹痛、腹部不适和IBS严重程度方面优于安慰剂。此外，其副作用较轻微，主要包括头痛、头晕、肛门灼烧、恶心、口干、食欲增加、嗳气、消化不良和胃灼热等。
目前欧洲药品管理局（EMA）已经批准了薄荷油制剂上市，用于缓解8岁以上IBS患者的腹痛及腹胀等症状，推荐剂量为0.2～0.4ml（每天2-3次）。在美国，Natures Way等公司研发的薄荷油肠溶胶囊已经上市销售，目前市场反响良好。





02、维贝格龙（Vibegron）
维贝格龙是一种新型、有效、高选择性的β3－肾上腺素能受体激动剂，半衰期长（25-38小时）。维贝格龙在2020年被美国FDA批准上市，用于治疗膀胱过度活动症。
目前尚无IBS止痛药物上市，而维贝格龙在既往的研究中展现了潜在的疼痛缓解效果。因此，Urovant Sciences推动了维贝格龙对于IBS患者疼痛缓解的临床研究，并在2020年底宣布了维贝格龙临床IIa期随机双盲安慰剂对照试验的顶线数据，该试验评估了维贝格龙70mg剂量）治疗女性IBS伴有腹泻和腹痛的效果。遗憾的是，结果显示用药组相比安慰组的治疗效果并无优势。尽管II期临床试验的结果未达到预期效果，但Urovant Sciences并未放弃，新一轮长期大样本的临床研究正在推进中。
值得关注的是，目前正在用于治疗IBS的一些药物都会存在一些或多或少副作用，并且远期治疗效果并不令人满意，很多患者和医学工作者都在期待更好更有效的药物出现。
参考资料：
1、Zsa R.M.Weerts.Et al.Efficacy and Safety of Peppermint Oil in a Randomized，Double-Blind Trial of Patients With Irritable Bowel Syndrome.Gastroenterology.2019.
2、Urovant Sciences Announces Topline Data from Phase 2a Study of Vibegron.https://www.businesswire.com/news/home/20201124005971/en/